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深圳大学医学部吕德生教授团队和化学院张平玉老师合作在国际顶级学术期刊发表文章

发布时间:2020-12-31阅读量:

近日,医学部吕德生教授团队和化学院张平玉老师合作在国际顶级学术期刊《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》(JCR1区TOP,影响因子:12.959)发表题为《Sulfur-coordinated organoiridium(III) complexes exert anti-breast cancer activity via inhibiting Wnt/β-catenin signaling》的文章。这篇文章的所有工作均在深圳大学完成,医学部孙琦讲师是这篇文章的第一作者,吕德生教授和张平玉助理教授为共同通讯作者,深圳大学为第一完成单位。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤,也是全球女性癌症死亡的第二大原因。虽然先进的治疗方案显著提高了乳腺癌患者的整体生存率,但仍有20%-30%的患者复发,60%的复发患者转移。越来越多的证据表明,肿瘤干细胞的存在是乳腺癌复发和转移的主要原因。Wnt/β-catenin是生物进化中高度保守的信号通路,在生物体发育、干细胞功能和组织稳态中起着重要作用。Wnt信号通路的异常激活与肿瘤干细胞的维持和多种肿瘤的发生发展密切相关,包括乳腺癌。因此,发展针对Wnt信号通路和肿瘤干细胞的靶向疗法将会为乳腺癌的治疗带来新希望。

图1.A.金属铱配合物B.含硫金属铱配合物能够通过靶向作用于Wnt/β-catenin信号通路的Wnt共受体LRP6对乳腺癌的发生发展及乳腺癌干性产生抑制作用

金属抗癌药物顺铂是治疗各种肿瘤中最为广泛使用的化疗药物之一,然而,其临床疗效在很大程度上受到耐药及其副作用的限制。临床上亟待发展更有效的针对肿瘤特异靶点的金属类药物,迄今,人们对金属类抗肿瘤药物在肿瘤干细胞及其肿瘤干细胞相关信号通路中的作用知之甚少。

本研究设计合成了一系列金属铱配合物,根据其结构活性相关性分析及实验研究,发现两种含硫金属铱配合物能够通过靶向作用于Wnt/β-catenin信号通路中的Wnt共受体LRP6,促进其内化,并经过溶酶体途径降解,该过程有效降低了细胞中DVL2、β-catenin和活化β-catenin的蛋白表达,导致与乳腺癌干性相关的Wnt靶基因CD44和survivin的下调,进而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,并诱导其凋亡。在乳腺癌小鼠异种移植模型和乳腺癌肺转移模型中,与传统的金属药物顺铂相比,含硫金属铱配合物通过靶向Wnt/β-catenin信号通路,表现出更强的拮抗乳腺癌和乳腺癌干细胞的活性。

该项工作表明:含硫金属铱配合物通过靶向Wnt/β-catenin通路,具有潜在的抗乳腺肿瘤和乳腺癌干细胞的能力,该研究揭示了金属类抗肿瘤药物的潜在新靶点,并为新颖金属类抗肿瘤药物的研发开辟了新的思路。

2.与传统的金属药物顺铂相比含硫金属铱配合物能够显著抑制乳腺癌的肺部转移