近日，深圳大学医学部朱卫国教授课题组在国际知名杂志Cell Research(影响因子15.6)上以研究长文形式在线发表了题为“Destabilizationof linker histone H1.2 is essential for ATM activation and DNA damage repair”的原创研究成果，揭示了连接组蛋白H1.2调节DNA损伤应答与修复核心激酶ATM活性的分子机制。该报道首次发现组蛋白H1的染色质脱离和特异性降解过程，并将这一过程与ATM激活和DNA损伤修复相关联，从而阐明了DNA损伤诱导ATM激活的新机制。

机体细胞在内外源各种刺激的影响下，时刻都会产生大量DNA损伤。根据DNA损伤部位、类型和严重程度等的不同，细胞启动不同的应答与修复机制，从而维持遗传物质完整性和基因组稳定性。一旦DNA损伤不能适时正确地修复，将会引起细胞内一系列的功能紊乱，严重时则会导致细胞的癌变与凋亡。核小体作为构成真核细胞染色质的最基本单位，由形成八聚体的核心组蛋白(H2A，H2B，H3，H4)和DNA组成。连接组蛋白H1，作为核小体间的结构性蛋白，主要参与染色质高级结构的维持与稳定。核心组蛋白及其修饰已被大量报道参与DNA损伤应答与修复过程，但连接组蛋白H1是否，以及如何参与这一过程仍需要进一步研究。

本文采用了基因编辑技术，将H1的几个变体在肿瘤细胞中分别进行敲除，以此出发去探讨H1在DNA损伤修复以及调节ATM激活中的作用。研究人员发现，连接组蛋白H1的变体H1.2可以特异性地抑制ATM的活性，而其他变体，如H1.3和H1.4则没有这样的作用。H1.2可以直接与ATM相互作用，干扰ATM与底物和MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合物的结合，从而抑制ATM的激活与招募。在DNA双链断裂损伤时，H1.2快速从染色质损伤位点脱落，并进一步被蛋白酶体降解。H1.2的这一快速染色质脱离过程受到PARP1介导的多聚ADP核糖基化修饰调节。进一步的位点突变实验鉴定出这一修饰位点主要发生在H1.2羧基端的188位丝氨酸上。而将PARP1抑制或敲除，或对H1.2的丝氨酸188位进行突变，都会抑制H1.2从染色质上脱离，进而抑制ATM的激活，并引起肿瘤细胞的DNA损伤修复能力和生存能力下降。此外，该报道还发现氯化钠和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等非DNA损伤刺激也能激活ATM，同时伴随着H1.2的特异性降解，提示H1.2对于ATM激活的调控具有更广泛的意义。

论文主要由朱卫国教授课题组博士生李治明和李莹璐完成，二人并列第一作者。深圳大学为唯一通讯作者单位。该研究依托深圳大学医学部和北京大学医学部的研究平台，获得了国家重点研发计划、国家基金委和深圳市科创委的大力支持。

(医学部 供稿）